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Atezolizumab +貝伐珠單抗聯合治療肝細胞癌研究

Atezolizumab +貝伐珠單抗聯合給藥對比索拉非尼治療未經治療的局部晚期或轉移性肝細胞癌患者:一項III期、開放、隨機研究

患者權益

成功參與本研究后,參與患者可以獲得以下權益
免費
研究藥物
免費
研究相關檢查
免費
專家定期檢測

基本信息

性別
男女不限
年齡
18-100
適應癥
未經治療的局部晚期或轉移性肝細胞癌

藥物名稱 Atezolizumab注射液

研究目的 在既往未接受過系統性治療的局部晚期或轉移性HCC患者中評價atezolizumab+貝伐珠單抗聯合治療對比索拉非尼治療的有效性和安全性。

入選標準

1.簽署知情同意書

2.研究者認為患者有能力依從研究方案

3.局部晚期或轉移性和/或不可切除的HCC,且通過組織學/細胞學確認診斷或對肝硬化患者通過AASLD標準進行臨床診斷。非肝硬化患者需要經過組織學確認診斷。

4.疾病不適合進行根治手術和/或局部治療,或在手術和/或局部治療后出現了疾病進展

5.既往未接受過系統性HCC治療

6.至少有1個可測量(依據RECIST 1.1可測量)、未經治療的病灶

7.接受過既往局部治療(例如,射頻消融、無水乙醇或醋酸注射、冷凍消融、高強度聚焦超聲、經動脈栓塞化療、經動脈栓塞等等)的患者,如果靶病灶之前未接受過局部治療或在局部治療范圍內的靶病灶在之后出現了依據RECIST v1.1的進展,則患者有資格參與研究

8.治療前腫瘤組織樣本(如可獲得)。如果腫瘤組織可獲得,則遞交石臘快中的1個福爾馬林固定、石蠟包埋(FFPE)腫瘤樣本(首選),或含未染色、現切、系列切片的大約10-15個載玻片,連同遞交一份隨機分組4周內相關病理學報告。如果上文描述的FFPE樣本不可用,則也可接受任何類型的樣本(包括細針抽吸活檢樣本、細胞團塊樣本[例如,源自胸膜積液的樣本]和灌洗樣本)。應隨該樣本提供一份相關病理學報告。如果腫瘤組織不可用(例如,因為既往診斷性測試而用盡),則患者仍舊有資格參與研究。

9.ECOG體能狀態評分為0或1

10.Child-Pugh A級

11.血液學和臟器功能充足,基于開始研究治療之前14天內獲得的以下實驗室檢查結果(除非另有說明): ANC ≥1.5×109/L(1500/μL),無粒細胞集落刺激因子支持; 淋巴細胞計數≥0.5×109/L(500/μL);血小板計數≥75×109/L(75000/μL),無輸血;血紅蛋白≥90 g/L(9 g/dL),為滿足此條標準,可允許對患者輸血;AST、ALT和堿性磷酸酶(ALP)≤5×ULN(正常范圍上限);血清膽紅素≤ 3× ULN ;血清肌酸酐≤1.5×ULN或肌酸酐清除率≥50 mL/min(使用Cockcroft-Gault公式進行計算);血清白蛋白≥28 g/L(2.8 g/dL);未接受抗凝治療的患者:INR或aPTT ≤2× ULN;尿纖維素試紙檢查結果蛋白尿<2+(在開始研究治療之前7天內進行);基線纖維素試紙尿檢結果為≥2?蛋白尿的患者,應收集24小時尿液,然后必須證實24小時內尿蛋白含量<1 g。

12.在入組研究之前任何急性、有臨床意義的治療相關毒性(既往治療所致)均必須已緩解至≤1級,脫發除外

13.篩選時HIV檢測結果為陰性

14.有肝炎病毒學狀態記錄,經過HBV和HCV血清學檢測確認

15.有活動性乙肝病毒(HBV)感染的患者:在開始研究治療之前28天內獲得的HBV DNA <500 IU/mL,且在入組研究之前至少接受14天抗HBV治療(依據當地標準治療進行治療,例如恩替卡韋)且愿意在研究期間繼續接受治療

16.有生育能力的女性:同意在治療期間以及atezolizumab末次給藥后至少5個月內、貝伐珠單抗末次給藥后至少6個月內或索拉非尼末次給藥后至少1個月內禁欲(避免異性性交)或使用年避孕失敗率<1%的避孕方法。如果女性患者已來月經、尚未達到絕經后狀態(連續無月經時間≥12個月,除絕經之外未發現其他原因),且未接受過絕育手術(切除卵巢和/或子宮),則認為該患者有生育能力。年避孕失敗率<1%的避孕方法實例包括雙側輸卵管結扎、男性絕育、抑制排卵的激素類避孕藥、激素釋放型宮內節育器和銅環宮內節育器。應相對于臨床試驗持續時間以及患者偏愛的生活方式和日常生活方式,評價性欲節制的可靠性。周期性禁欲(例如,日歷日、排卵期、癥狀體溫或排卵后方法)和體外射精是不可接受的避孕方法。

17.男性:同意禁欲(不進行異性性交)或使用避孕措施,同意不捐精子,定義如下:女伴有生育能力時,男性患者必須在治療期間和貝伐珠單抗末次給藥后6個月內或索拉非尼末次給藥后3個月內禁欲,或使用避孕套加其他避孕方法以使避孕年失敗率<1%。在同一時間段內男性患者也必須同意不捐精子。女伴已懷孕時,男性患者必須在治療期間和貝伐珠單抗末次給藥后6個月內或索拉非尼末次給藥后3個月內禁欲或使用避孕套避孕,以避免胎兒暴露研究治療。應相對于臨床試驗持續時間以及患者偏愛的生活方式和日常生活方式,評價性欲節制的可靠性。周期性禁欲(例如,日歷日、排卵期、癥狀體溫或排卵后方法)和體外射精是不可接受的避孕方法。

18.擴展中國招募階段:中國人血統且居住在中國大陸、香港或臺灣,且招募自CFDA認可的研究中心


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排除標準

1.軟腦膜炎病史

2.當前或既往自身免疫疾病或免疫缺陷,包括但不限于重癥肌無力、肌炎、自身免疫性肝炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、炎性腸病、抗磷脂抗體綜合征、韋格納肉芽腫、Sj?gren綜合征、格林-巴利綜合征或多發性硬化,例外情況如下:曾患自身免疫相關甲狀腺功能減退且接受甲狀腺激素替代治療的患者有資格參與研究;接受胰島素治療的經控制的1型糖尿病患者有資格參與研究;僅有皮膚病學臨床表現的濕疹、銀屑病、慢性單純性苔癬或白癜風患者(例如,不包括銀屑病性關節炎患者),只要符合以下所有條件即有資格參與研究:1. 皮疹面積必須<10%體表面積2. 基線時疾病控制情況良好,僅需要低效局部糖皮質激素治療。3. 在過去12個月內,原有狀況未出現需要補骨脂素加A波段紫外光輻射、甲氨蝶呤、維生素A酸、生物制劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑或高效或口服糖皮質激素治療的急性加重。

3.特發性肺纖維化、機化性肺炎(例如,閉塞性細支氣管炎)、藥物性肺炎或特發性肺炎或在篩選期胸部計算機斷層掃描(CT)圖上可見活動性肺炎證據。允許輻射區(纖維化)曾有輻射性肺炎。

4.活動性結核

5.在開始研究治療之前3個月內有重大心血管疾?。ɡ缂~約心臟學會II級或更嚴重心臟病、心肌梗死或腦血管意外)、不穩定型心律失?;虿环€定型心絞痛。

6.先天性長QT綜合征病史或篩查時校正的QT間期>500ms(使用Fridericia方法計算)

7.無法糾正的血清鉀、鈣或鎂等電解質紊亂病史

8.在開始研究治療之前4周內接受過大手術治療(診斷除外)或預期需在研究期間進行大手術治療

9.曾在篩選之前5年內罹患除HCC之外的惡性腫瘤,轉移或死亡風險可忽略不計的惡性腫瘤除外(例如,5年OS率> 90%),例如經過充分治療的原位宮頸癌、非黑素瘤皮膚癌、局限性前列腺癌、原位管癌或I期子宮癌。

10.在開始研究治療之前4周內有重度感染,包括但不限于因感染、菌血癥或重度肺炎并發癥而住院治療

11.在開始研究治療之前2周內口服或靜脈給予治療性抗生素。接受預防性抗生素(例如,預防尿路感染或慢性阻塞性肺病加重)的患者有資格參與研究。

12.既往同種異基因干細胞或實體器官移植

13.禁忌使用試驗用藥物、可能影響結果解讀或可能使患者置于高治療并發癥風險之下的其他任何疾病、代謝功能障礙、體格檢查發現或臨床實驗室發現

14.在開始研究治療之前4周內接受過減毒活疫苗治療,或預期在atezolizumab治療期間或atezolizumab末次給藥后5個月內需接種此類疫苗

15.曾對嵌合或人源化抗體或融合蛋白出現重度變態/過敏反應

16.已知對中國倉鼠卵巢細胞產物或atezolizumab或貝伐珠單抗制劑所含任何組分有超敏反應

17.孕婦或哺乳期母親,或有意在研究治療期間或atezolizumab末次給藥后至少5個月內、貝伐珠單抗末次給藥后6個月內或索拉非尼末次給藥后1個月內懷孕。 有生育能力的女性患者,在開始研究治療之前14天內的血清妊娠試驗結果必須為陰性。

18.已知有纖維板層HCC、肉瘤樣HCC或混合型膽管癌和HCC

19.伴隨出血或有高出血風險的未經治療或未完全治療的靜脈曲張患者。在入組之前,患者必須接受食管胃十二指腸鏡檢(EGD),必須評估所有靜脈曲張的規模(小型至大型),并依據當地標準治療進行治療。在開始研究治療之前6個月內接受過EGD的患者無需再重復接受此鏡檢。

20.中度或重度腹水

21.肝性腦病病史

22.同時感染HBV和HCV。有HCV感染病史但HCV RNA的PCR結果為陰性的患者可認為未感染HCV。

23.癥狀性、未經治療或逐漸進展的中樞神經系統(CNS)轉移灶。只要符合以下所有標準,CNS病灶經過治療的無癥狀患者即有資格參與研究:在CNS之外必須有可依據RECIST v1.1測量的疾??;患者無顱內出血或脊髓內出血病史;轉移灶僅限于小腦或幕上區(即,無中腦、腦橋、髓質或脊髓轉移灶);在完成CNS導向治療后至開始研究治療之間,無進展證據;患者在開始研究治療之前7天內未接受過立體定向放療,在開始研究治療之前14天內未接受過全腦放療,在開始研究治療之前28天內未接受過神經外科切除手術治療;患者無持續使用糖皮質激素治療CNS疾病這一需求。允許使用劑量穩定的抗驚厥治療。在篩選時新檢出CNS轉移灶的無癥狀患者,在接受放療或手術治療后有資格參與研究,且無需重復篩查腦掃描結果。

24.不經控制的制的腫瘤相關疼痛。 需要使用止痛藥的患者,在入組研究時用藥方案必須已穩定。 應在入組之前治療適合姑息放療的有癥狀病灶(例如,骨轉移或導致神經卡壓的轉移灶)患者應已從放療影響中恢復。無最短恢復期要求。應在入組之前酌情考慮對可能引起功能缺陷或頑固性疼痛并伴隨進一步增長的無癥狀轉移灶(例如,目前與脊髓壓迫無關的硬膜外轉移灶)進行局部治療。

25.不經控制的制的胸腔積液、心包積液或需要經常引流的腹水(每月一次或更頻繁)。允許患者留置導管(例如,PleurX)。

26.不經控制的制或癥狀性高鈣血癥(鈣離子>1.5 mmol/L,鈣>12 mg/dL,或校正后的血清鈣> ULN)

27.在開始研究治療之前28周內接受過試驗用藥物治療

28.在開始研究治療之前14天內使用過強CYP3A4誘導劑治療,包括利福平(及其類似物)和貫葉連翹

29.既往CD137激動劑或免疫檢查點阻斷治療,包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1治療抗體

30.在開始研究治療之前4周內或5個藥物半衰期內(以時間更長者為準)接受過系統性免疫刺激劑治療(包括但不限于干擾素和白介素2 [IL-2])

31.在開始研究治療之前2周內接受過系統性免疫抑制藥物治療(包括但不限于糖皮質激素、環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗TNF-α藥物),或預期在研究治療期間需要使用系統性免疫抑制藥物,例外情況如下:接受急性、小劑量系統性免疫抑制藥物治療或系統性免疫抑制藥物單次沖擊治療(例如,48小時糖皮質激素給藥以治療造影劑過敏)的患者,在獲得醫學監查員批準后有資格參與研究。接受鹽皮質激素(例如,氟氫可的松)、糖皮質激素給藥以治療慢性阻塞性肺?。–OPD)或哮喘,或接受小劑量糖皮質激素給藥以治療體位性低血壓或腎上腺功能不全的患者有資格參與研究。

32.動脈高血壓控制不充分(是指收縮壓(BP)≥150 mmHg和/或舒張壓≥ 100 mmHg)(基于≥2次測量獲得的≥3個BP讀數的平均值)。允許通過使用降壓治療實現上述參數。

33.既往曾出現高血壓危象或高血壓性腦病

34.在開始研究治療之前6個月內出現重大血管疾?。ɡ?,需要手術修補或近期有外周動脈血栓形成的主動脈瘤)

35.在開始研究治療之前1個月內曾出現過咯血(單次≥2.5 mL鮮紅色血液)

36.有出血傾向或重大凝血障礙(無治療性抗凝作用)證據

37.目前正在使用或近期曾使用(研究治療首次給藥之前10天內)阿司匹林(> 325 mg/天)或雙嘧達莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治療

38.目前正在或近期(研究治療首次給藥之前10天內)曾出于治療目的使用全劑量口服或注射抗凝藥物或溶栓藥物.允許針對開放的靜脈輸液系統進行預防性抗凝治療,只要在開始研究治療之前14天內藥物活性使INR <1.5×ULN和aPTT在正常范圍內即可。允許預防性使用低分子量肝素(即,依諾肝素40 mg/天)。

39.在貝伐珠單抗首次給藥之前3天內接受過組織芯活檢或其他小外科手術,更換靜脈輸液系統除外

40.在開始研究治療之前6個月內曾出現腹部或氣管食管瘺、胃腸道(GI)穿孔或腹內膿腫

41.在開始研究治療之前6個月內曾患腸梗阻和/或曾有胃腸道梗阻臨床體征或癥狀,包括與原有疾病有關或需要常規腸外水化、腸外營養或管飼的不完全梗阻。在初始診斷時如果有不完全梗阻/梗阻綜合征/腸梗阻體征/癥狀的患者接受了明確(外科)治療以消退癥狀時,患者或許可入組研究。

42.有證據表明存在無法通過穿刺或近期外科手術解釋說明的腹內積氣

43.嚴重、未愈合或裂開的傷口以及活動期潰瘍或未經治療的骨折

44.涉及主要氣道或血管的轉移性疾病或位于中心的大體積縱隔腫瘤塊(距隆嵴<30 mm)

45.在開始研究治療之前6個月內曾出現腹內炎性過程,包括但不限于消化性潰瘍、憩室炎或結腸炎

46.在開始研究治療之前28天內接受過放療和在之前60天內接受過腹部/骨盆放療,在開始研究治療之前7天內對骨病癥進行的姑息放療除外

47.在開始研究治療之前28天內接受過大外科手術、切開活檢或有過重大創傷,或在開始研究治療之前60天內接受過腹部干預或有過重大腹部創傷或預期在研究期間需要進行大外科手術或未從此類任何操作帶來的副作用中恢復

48.非甾體類抗炎藥(NSAID)每日給藥長期治療。允許偶爾使用NSAIDs緩解醫學狀況相關癥狀,例如頭痛或發熱。


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